硝酸银：对抗多重耐药性金黄葡萄球菌的新型抗生素辅剂

抗生素耐药性：现代医学的严峻挑战

　　随着抗生素的广泛使用，临床耐药菌的出现日益频繁，抗生素耐药性已成为威胁人类生命健康的重大问题。延缓耐药性的产生，并开发新型抗菌策略，成为现代科学亟待解决的关键问题。这不仅需要深入理解药物的作用机制，还需挖掘新型药物靶点，以应对不断变化的耐药菌环境。

　　金属化合物，如银、铋、镓等，因其独特的抗菌机制和不易产生耐药性的特点，在抗菌药物领域有着悠久的历史和广泛的应用。这些金属化合物为开发新型抗菌策略提供了重要价值，成为当前研究的热点。

金黄葡萄球菌：无处不在的致病菌

　　金黄葡萄球菌是一种常见的致病革兰氏阳性细菌，广泛存在于人体的皮肤、鼻腔、肠道、伤口以及环境中的空气、土壤、污水等处。在食物中毒的个案中，它仅次于沙门氏菌和副溶血弧菌，成为第三大致病原。近年来，随着抗生素的过量使用，包括在治疗新冠肺炎时所使用的抗生素，社区和医院内出现了多种耐药性菌株，如耐甲氧西林金黄葡萄球菌、多重耐药性金黄葡萄球菌等，给临床治疗带来了巨大挑战。

硝酸银：对抗耐药性的新希望

　　面对耐药性的严峻挑战，香港大学化学系孙红哲教授、生命科学学院闫爱新教授和微生物系高一村教授等的研究团队，发现硝酸银和纳米银可有效杀死金黄葡萄球菌，并可作为抗生素辅剂，恢复耐甲氧西林金黄葡萄球菌（MRSA）对抗生素的敏感性。这一发现为对抗多重耐药性金黄葡萄球菌提供了新的思路和方法。

　　通过多组学研究，包括金属蛋白质组学、生物信息学等，研究团队挖掘出银离子在金黄葡萄球菌体内的38个靶点蛋白。以6-磷酸葡萄糖脱氢酶（6PGDH）为例，他们通过X射线单晶衍射在原子层面揭示了银离子抑制其靶标蛋白的机制。这一研究成果已在权威学术期刊《自然•通讯》（Nature Communications）中发表，引起了广泛关注。

硝酸银的抗菌机制与优势

　　银离子（Ag+）和银纳米颗粒具有广谱抗菌作用，已广泛用于医药和食品工业中。然而，其高毒性限制了内服应用。开发降低银毒副作用的策略，很大程度上取决于对其分子作用机制的理解。研究团队发现，银离子可以有效地杀灭大肠杆菌，并建立了首个对金属结合蛋白具有高分离度和高覆盖率的LC-GE-ICP-MS系统，从分子层面研究了银抑制大肠杆菌中重要蛋白酶的机制。

　　此次工作将硝酸银杀灭金黄葡萄球菌的分子机理及基于机理拓展其抗菌应用作为研究重点。从革兰氏阳性菌S. aureus中分离鉴定了38个Ag+结合蛋白，结合生物信息学分析及系统的生物化学表征，在分子层面捕获了Ag+杀死S. aureus的动态作用过程。Ag+先结合并抑制糖酵解途径中的多种关键酶，进而导致氧化戊糖磷酸通路（oxPPP）上调以减轻Ag+毒性，但随后Ag+结合并破坏该途径的多种酶，导致通路激活失效，Ag+继续功能性破坏ROS通路中的蛋白并引起ROS升高和细菌的死亡。

硝酸银的持续抗菌效果与临床应用前景

　　6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶（6PGDH）是银靶向oxPPP通路的重要蛋白靶标。研究团队解析了首个S. aureus的6PGDH晶体结构，并进一步得到了Ag配位的6PGDH结构，揭示了Ag在其催化和非催化位点均以准线性或三角几何跟Cys、His和Met等氨基酸配位。这一发现不仅揭示了Ag+抑制6PGDH酶活的非竞争性方式，还为设计新型抗菌剂提供了重要的分子靶点和理论基础。