与其他领域相比，组织工程和美学近年来得到了极大的发展，既带来了重大的生物医学进步，也带来了未来的发展前景。二者的共同方法都是基于生物材料，尤其是聚合物。本文以 20 世纪 30 年代初合成的聚合物聚己内酯（PCL）及其最新应用（基于 PCL 的胶原蛋白刺激器，一种用于美容的填充物）为例，说明了这一点。PCL 具有生物相容性和生物可降解性。其特殊的物理化学和机械特性、粘弹性和易塑形性促使人们根据其生物降解动力学生产出各种形状和持续时间的 PCL 产品。PCL 已在生物医学领域安全使用了 70 多年，从缝合线到通过 3D 打印替代组织和器官。基于 PCL 的胶原蛋白刺激剂由悬浮在羧甲基纤维素凝胶载体中的 PCL 微球组成，注射后可立即产生持续的丰胸效果；PCL 微球的形态、生物相容性以及所产生的胶原蛋白纤维都有助于形成独特的三维支架，产生持续的效果。其安全性已在临床研究和警惕性调查中得到证实。最近出版的专家建议的注射方式和技术应有助于进一步优化治疗效果和安全性。本文还整合了与皮肤和皮下填充剂（包括基于 PCL 的胶原刺激物）相关的不良事件预防和管理方面的综述和建议。此外，在有效性和安全性方面，该产品得益于其在全球美容领域的日常临床应用，以及对它和 PCL 聚合物的持续广泛的基础和临床研究。即将进行的进一步研究数据将加强人们对该产品和该领域程序的了解。一、导言组织工程学和美容学是近年来急剧发展的两个领域，它们既带来了重大的生物医学进步，也带来了未来的发展前景。这两个领域都有一种基于生物材料，特别是聚合物的共同方法。在美容方面，最近开发的一种新型填充物就说明了这一点，其主要成分是聚己内酯（PCL），这是一种可生物降解和生物吸收的聚合物，具有刺激胶原蛋白的特性。根据美国整形外科医师协会（ASPS）的最新统计数据，在非手术治疗中，2018 年共进行了 2671130 例注射手术，在过去 5 年中增长了 39%。自 2000 年以来，微创手术增加了 228%。皮肤填充剂通常分为永久性（如聚甲基丙烯酸甲酯）和非永久性（如胶原蛋白、透明质酸）。虽然皮肤填充剂通常耐受性良好，仅会引起轻微和暂时的注射部位反应（如血肿、发红或水肿），但有时也会引发延迟反应。许多国家不推荐将永久性材料用于美容目的，如果使用非永久性皮肤填充剂，则需要反复注射才能维持效果。为了寻找安全性和有效性最佳、作用时间最长的产品，2000 年代出现了新一代填充剂。2009 年，一种新型胶原蛋白刺激剂（Ellansé®，英国伦敦 Sinclair Pharma 公司）获得了 CE 认证，并在欧洲和全球许多领先的美容国家上市。这种胶原蛋白刺激剂由悬浮在水性羧甲基纤维素（CMC）凝胶载体中的 PCL 微球组成。有趣的是，PCL 是一种已知的脂肪族聚酯聚合物，已被广泛研究和使用；与同属一个化学家族的聚乳酸（PLLA）或聚乙二醇酸（PGA）相比，PCL 具有降解速度慢的优点。因此，本文展示了 PCL 这种著名的聚合物在首次合成几十年后，是如何创造出一种创新、安全和持久的胶原蛋白刺激剂（PCL 填充剂），在不断扩大的美容领域发挥重要作用的。科学和临床知识与人体使用之间的联系，为安全性和有效性提供了证据和支持。二、材料和方法本文采用的方法基于文献调查和作者个人对各方面知识的了解。关于 PCL 的特性以及过去、现在和未来在生物医学领域的应用，由于相关出版物数量众多，因此搜索的重点是说明其中一些生物医学应用的综述和近期出版物。一些评论对此次评估至关重要。关于基于 PCL 的胶原刺激剂（PCL-填充剂）的安全性和有效性，我们使用 Medline、Scopus 和 ClinicalTrials.gov 数据库进行了文献检索，时间跨度截至 2019 年 3 月。没有语言限制。使用的检索词为 "聚己内酯 "和 "皮肤填充剂"，以及 "聚己内酯 "和 "胶原刺激剂"。对所有确定的文章进行了阅读和分析。为了评估安全性，还使用了与全球不良事件报告调查相对应的警惕性数据，并提供了处理 PCL 填充剂不良事件的建议。最后，在临床实践的安全性方面，还选取了近期关于预防和处理软组织填充剂相关不良事件的建议和评论。三、聚己内酯是一种著名的聚合物3.1. PCL 具有特殊的特性PCL 是一种生物相容性、可生物降解、可生物吸收的聚合物，是一种脂肪族聚酯，属于聚-α-羟基酸类，与聚乳酸和聚乙醇酸属于同一化学组。PCL 是由Ɛ-己内酯 (C6H10O2)n 的重复单体序列链组成。PCL 链的长度（n）或聚合物的相应分子量决定了其通过酯键水解降解的时间及其持久性。PCL 是一种疏水性半结晶聚合物，玻璃化转变温度为 -60°C，熔点较低，在 59°C 至 64°C 之间。与其他生物可降解聚合物相比，它还具有更好的粘弹性能，因此易于制造和操作，可形成多种结构（微球、纤维、胶束、薄膜、纳米纤维、泡沫等）。它还可以很容易地与其他聚合物混合，生产出具有不同物理化学特性和生物降解性的共聚物。有关 PCL 的评论文章已有多篇。3.2. PCL 的安全性基于其理化特性PCL 具有生物相容性。根据最新标准（ISO 10993）进行的体外和体内测试证明了 PCL 与人体组织和体液接触时的安全性。PCL 可生物降解和生物吸收。生物降解和生物吸收分别对应于产品降解和完全排出体外。植入式 PCL 设备的降解涉及聚合物链上酯键的水解。水解降解是一个两阶段的过程。在第一阶段，水通过渗入聚合物体，导致链断裂。这一阶段呈现出可控、可预测的一阶线性模式，取决于聚合物的透水性和长度。它遵循一个动力学规律，即通过链裂解，长度随时间（t）持续线性减少：Mn = Mn,o x e-kt，其中 t = 时间，Mn = 分子量，k = 链断裂的平均速率常数。当聚合物的结晶度较高并达到约 3000-5000 Da 的低分子量链长时，开始进入短的第二阶段，使小碎片在聚合物基体中扩散。降解终产物（CO2 和 H2O）会完全排出体外。3.3. PCL 的安全性得益于其大量的生物医学应用PCL 系统的众多优点和广泛功能促进了产品开发，并促使科学家和医生将这种聚合物广泛应用于各种领域，尤其是生物医学领域。下文详述了植入 PCL 的生物医学应用，尤其是那些关注 PCL 装置所带来的新机遇的应用，这些应用都支持最近开发的基于 PCL 的胶原刺激器所使用的 PCL 的安全性。缝合线是最早由合成可吸收聚合物（包括 PCL）制成的器械之一，其优点是在生物组织中可重复地缓慢降解。聚己内酯和聚乙二醇的共聚物是著名的单丝缝合线 。PCL 对多种药物具有高渗透性、良好的生物相容性、缓慢的生物降解性和生物可吸收性，因此适合长期给药。在 PCL 药物释放系统中，含有左炔诺孕酮的 PCL 制成的可生物降解避孕胶囊 Capronor™ 在设计、长期实验（长达 2 年）和临床开发方面的研究尤为突出，为 PCL 的全球安全性提供了重要信息，并证实了 PCL 的缓慢降解过程和这些药物释放系统的长期安全性：抗癌药、 抗精神病药、 非甾体抗炎药、 抗高血压药 以及其他药物。综述介绍了通过 PCL 微球或纳米球释放的多种药物。PCL 可用于各种组织的植入物，广泛应用于三维支架，以促进骨、皮肤或其他组织的修复和再生 以及自体移植物工程。组织工程学还可以使用三维打印技术制作的支架，这是一个快速发展的研究领域和应用领域，PCL 因其物理化学特性（低熔点）、机械特性（成型性）和使用寿命长而在其中发挥着重要作用。三维打印通过计算机化流程连续沉积层来制造结构，以修复和替代组织和/或器官。这是一种非常有前景的治疗方法，现已成为现实。PCL 可以挽救生命。密歇根大学 首次设计并在人体中植入了三维打印 PCL 气道装置，使医生得以挽救一名新生儿的生命，而中国的一个团队则用这种装置治疗了一名妇女，两人都患有气管瘘，这是一种危及生命的疾病。最近，我们对 PCL 在气管手术中的作用进行了综述 。支架在先天性心脏缺陷、胃壁损伤（中空器官）和牙周修复方面的应用也在研究之中 。这种方法在骨科方面的应用引起了极大的兴趣：例如，半月板置换术影响着全球数百万人。3.4. PCL 是创新型 PCL 胶原刺激器的关键组成部分从历史上看，相继推出的皮肤填充剂都是为了提高安全性和延长作用时间而设计的：胶原蛋白（存在安全问题）和游离透明质酸（与胶原蛋白一样在体内迅速消失）、交联透明质酸（延长作用时间）和胶原蛋白刺激剂（作用时间最长）。在胶原蛋白刺激剂中，聚合物产品的作用时间最长。Ellansé（Sinclair Pharma，英国伦敦）是一种基于 PCL 的胶原刺激剂（PCL-填充剂），其作用持续时间长于美容领域使用的其他胶原刺激剂，如基于聚乳酸聚合物的 Sculptra®（Galderma，瑞士洛桑），两者的作用持续时间都长于 Radiesse®（Merz Pharma，德国法兰克福），后者由属于不同化学组（陶瓷）的羟基磷灰石钙制成。除其他外，这一特点也有助于临床产品的差异化。2009 年，PCL 填充剂作为第三类医疗器械获得了 CE 认证。该产品适用于面部皮下植入，用于持久矫正面部皱纹、衰老迹象或任何与面部年龄有关的病症，也可用于手部年轻化。这是第一个也是目前唯一一个由 PCL 制成的胶原蛋白刺激器。其成分（30% 体积）中含有表面光滑的普通 PCL 圆形微球（图 1），这些微球均匀地悬浮在特制的 CMC 水凝胶载体（70% 体积）中。CMC 凝胶可产生立竿见影的效果，而微球则可通过胶原蛋白的生成和支架的形成产生持续效果。CMC 是一种众所周知的无毒纤维素衍生物，被广泛使用。CMC 已被美国食品和药物管理局（FDA）列为 GRAS（"公认安全"）物质，数十年来，CMC 和 PCL 已成功应用于 FDA 批准的可安全使用的人体吸收装置中。图 1. 聚己内酯微球的 SEM 照片放大 1500 倍。下面介绍了 PCL 填充剂的原始特性以及功效、作用时间和安全性，特别关注安全性。对于任何产品，安全性都基于组件和成品的安全性。产品介绍 Ellansé-S、-M、-L 的作用时间不同。3.5. PCL 填充剂具有生物相容性生物相容性是指产品特性和属性以及材料植入并与组织接触时引起的相互作用和细胞反应类型。在开发过程中，PCL 填充剂通过了所有标准测试（ISO 10993）。在动物中，大多数报告的不良事件包括轻度或中度水肿或轻度瘀斑，所有这些都会在几天内自行消退。3.6. PCL 填充剂可生物降解PCL 填充剂降解通过水解发生，其特点是当水渗透微球时发生本体降解过程，导致整个聚合物基质内部酯键逐渐水解。首先，聚合物链的长度和分子量会随着时间的推移而减小，而植入物的质量、体积和形状保持不变；然后，当水解产生低分子量链时，小聚合物碎片会发生扩散。在微球中，PCL 同时显示无定形和结晶区域；无定形区域比结晶区域更容易水解。微球的寿命最终取决于 PCL 结晶区域的水解分解。Ellansé 系列产品的显著差异在于微球内初始 PCL 链的链长（分子量）。3.7. PCL 填充剂具有独特的作用机制PCL 填充剂具有双重作用，既有即时作用，又有持续、长期作用。CMC 凝胶的即时效果与注射体积的填充能力和 CMC 的高吸湿性有关。高弹性（G' 值约为 1000 Pa）的流变特性有助于在组织中形成最佳网络并均匀分布微球，避免迁移。CMC 凝胶在 2-3 个月内被吸收。即时效果之后是持续效果，这要归功于产生的胶原蛋白和形成的 3D 支架，由均匀分布的 PCL 微球制成，嵌入胶原纤维，与细胞环境相互作用并避免簇形成。胶原蛋白沉积导致持续效果的延长。3.8. PCL 填充物是胶原蛋白刺激剂胶原蛋白是人体和皮肤中最主要的蛋白质，也是细胞外基质 (ECM) 的主要成分，不仅具有重要的结构支撑作用，而且是一种在不同细胞水平相互作用的功能性蛋白质。在皮肤中，I 型胶原蛋白 (85%) 和 III 型胶原蛋白 (10%) 占主导地位。在衰老过程中，影响脂肪、骨骼、肌肉和韧带的胶原蛋白流失、其混乱和碎裂在相关的皮肤变化中起着核心作用，同时也影响 ECM 的其他成分。胶原纤维的碎裂会削弱其与成纤维细胞的相互作用，从而导致细胞形态的改变，从而降低机械力。胶原蛋白的减少伴随着金属蛋白酶水平的增加。胶原蛋白相关的衰老过程已经得到了广泛的研究和评论；引用的评论很少。PCL 填充剂是一种胶原蛋白刺激剂，这在接受 S- 和/或 M-PCL 产品治疗的动物和人类身上得到了证实。使用特定染色（Picro-Sirius Red）进行组织学检查的活检显示胶原蛋白增加，并可以确定胶原蛋白亚型。S 和 M 产品均诱导胶原蛋白的产生。在动物中，M 产品在早期诱导胶原蛋白 III 型和 I 型（测量时间为 9 个月），之后主要诱导 I 型胶原蛋白，该胶原蛋白沉积在 PCL 微球周围（测量时间为 21 个月），符合愈合过程的顺序。在愿意接受太阳穴提升手术的患者太阳穴水平注射 M 产品 13 个月后进行的活检中，首次证实了人类产生了胶原蛋白。在最近的一项研究中，在使用不同的注射技术用 M 产品治疗后，人类太阳穴活检中进一步证实了胶原蛋白的产生。治疗一年后，通过特定染色和免疫组织化学证实了新的胶原纤维。在 PCL 微球附近发现了许多成纤维细胞。有趣的是，还形成了新的弹性蛋白纤维，并且还观察到了具有新毛细血管的新生血管。6 个月时，免疫组织化学也显示了人类活检中 PCL 诱导的 I 型胶原蛋白的产生（图 2A 和 BB）。图 2. PCL 填充剂治疗后（6 个月）人体皮肤腹部活检中 I 型胶原蛋白的免疫组织化学。（A）对照；（B）PCL 治疗。3.9. PCL 填充剂的效果涉及原始细胞反应与任何注射一样，对产品注射的反应会造成损伤，从而触发组织修复过程。PCL 填充剂诱导的胶原蛋白遵循愈合级联，其特点是三个主要阶段：炎症、增殖和重塑；肉芽组织形成和 III 型胶原蛋白的早期出现之后是重塑阶段的长期 I 型胶原蛋白产生和沉积。体内植入材料的反应会引起细胞和组织反应。宿主反应包括材料的蛋白质涂层、巨噬细胞迁移和大约 3 周时的封装。炎症反应和伤口愈合途径参与了这个逐步修复过程。细胞与材料相互作用所对应的宿主反应与产品特性和属性以及材料植入与组织接触时的组织相互作用类型有关。这是生物材料生物相容性的一部分。材料与宿主之间的反应类型和程度取决于植入物的属性：成分、大小、形状、表面、粗糙度、孔隙率。吞噬作用确实取决于微球的大小：颗粒越小，吞噬速度越快，炎症程度越高。PCL 填料由 25-50 µm 大小的 PCL 微球制成，可保护它们免受吞噬。不仅尺寸，而且形状也已证明会极大地影响组织反应。形状（圆形或不规则）决定了反应程度。PCL 微球是规则的球形，表面光滑，这些特性已知是减少炎症反应的最佳选择（图 1）。此外，由于如上所述的 PCL 特性，微球的形状在本体降解的第一阶段得以保持；这些特殊特性使微球能够嵌入新形成的 I 型胶原纤维中，形成一个规则的网络，该网络在整个 PCL 微球降解过程中保持不变。形成和沉积的胶原蛋白保持持续作用。对机械力和细胞相互作用的反应取决于细胞环境中植入的材料产生的机械张力，该张力拉伸成纤维细胞，成纤维细胞通过产生胶原蛋白来做出反应。对细胞基质 (ECM)、细胞-细胞和细胞-ECM-材料相互作用的反应通过使用不同信号通路的许多传感器和效应器进行。细胞过程称为机械传导，它将机械力转化为细胞内信号和通过胶原蛋白起作用的生物反应，这是机械生物学的核心，这是一个具有根本重要性的领域，值得更深入地讨论，特别是在涉及生物材料时。这个过程可以看作是 PCL 填料作用机制的主要贡献者。其他细胞相互作用，如成纤维细胞和角质形成细胞之间的串扰，正在研究中，可以解释其他特性（皮肤质量），或与皮下脂肪细胞的关系。总的来说，PCL 填充剂是一种胶原蛋白刺激剂，可诱导具有即时和持续效果的生物刺激作用。产生的 I 型胶原蛋白和微球形成的特定支架有助于其持续的丰盈效果。3.10. 基于 PCL 的胶原蛋白刺激剂具有长期功效和作用持续时间多项临床研究评估了基于 PCL 的胶原蛋白刺激剂的功效和作用持续时间；这些研究中通常使用 S 和 M 产品。根据研究设计，对患者进行 6 至 24 个月的随访。PCL 填充剂装在 1mL 无菌注射器中。前瞻性随机研究评估了该产品对鼻唇沟的影响，鼻唇沟是真皮填充剂标准化临床研究中测试的主要区域。受试者和研究者根据皱纹严重程度评定量表 (WSRS) 和/或整体美学改善量表 (GAIS) 以及照片评估了 PCL 填充剂的疗效。受试者和研究者还记录了满意度。一项前瞻性、随机、对照研究评估了 PCL-S 与 PCL-M 填充剂在矫正鼻唇沟 (NLF) 方面的疗效、安全性、满意度和作用持续时间，纳入了 40 名受试者，并在治疗后不同时间进行随访：3、6、9、12、15 和 18 个月。在 12 个月时，GAIS 的疗效结果显示分别有 90% 和 91.4% 的患者得到改善。在 24 个月时，PCL-M 比 PCL-S 更有效，在整个 2 年的研究期间显示出持续改善。在 24 个月时患者满意度很高（PCL-M 为 81.5%，PCL-S 为 72.4%）。另一项随机、前瞻性、盲法、分脸单中心研究旨在对 40 名受试者的 PCL-S 与透明质酸填充剂进行比较，随访时间为 12 个月。WSRS 和 GAIS 结果在 6、9 和 12 个月时显著改善。这些研究提供了概念证明，表明 M 产品的持续时间比 S 产品长，S 产品的作用持续时间比透明质酸填充剂长。最近进行了一项欧洲多中心临床研究，包括 90 名中度至重度 NLF 患者，在单次注射后随访 18 个月，无需补妆。在 12 个月时，84% 的受试者的 WSRS 改善了 ≥1 分。医生和受试者同样观察到 90% 以上的受试者在 12 个月时有显著改善，81% 的受试者在 18 个月时有显著改善。医生和受试者的满意度很高。12 个月后，80% 的受试者出现了自然效果。皮肤质量在多个皮肤特征上有所改善（自然效果、皮肤光滑度、新鲜度、面部放松、外观更年轻）；这证实了许多医生在临床实践中报告的观察结果。还评估了其他面部区域和手部的临床疗效。最近的一项案例研究调查了 PCL 填充剂对亚洲受试者下行软组织和轮廓缺陷的治疗效果。结果显示，照片和 3D 成像（Vectra XT）上多个组织层的面部体积有所改善，治疗后 12 周，上脸、中脸和下脸的面部完全恢复年轻。在使用套管将产品注射到肌肉下层的多个点后，58 名亚洲受试者的额头增大效果也持续了长达 24 个月。额头增大对于获得美丽的脸庞和最佳的年轻外观非常重要。一项使用不同注射技术的研究表明，使用超声检查和组织学检查发现，1 年后太阳穴处的皮肤厚度增加，皮肤纹理明显改善，皮肤毛孔缩小，这可能与新胶原蛋白生成有关。一项试点研究还证明了手部（明显老化的区域）恢复活力的功效。这些临床研究共同证明了 PCL 填充剂在不同区域和条件下的长期功效以及改善的皮肤质量。根据其特性和支架形成，其作用时间长；胶原蛋白有助于并维持持续效果，Ellansé-S 的作用时间至少为 18 个月，Ellansé-M 的作用时间至少为 24 个月。10 年来全球日常实践中的长期临床经验证实了临床研究中发现的丰盈和恢复活力的效果，具有即时和持续的效果。该产品根据要治疗的区域注射到皮下或骨膜上平面。专家建议已经发布，描述了注射技术和方式，以及要治疗或避免治疗的区域。主要的临床治疗结果是体积恢复、轮廓重塑、皮肤年轻化、皮肤质量、皱纹减少。四、基于 PCL 的胶原蛋白刺激剂具有良好的安全性4.1. 临床研究显示 PCL 填充剂的安全性临床研究同时评估了安全性。全球范围内，未报告严重不良事件或肉芽肿或血管并发症，只有少数与注射相关的即时反应，主要是水肿或瘀斑；这些反应通常较轻微，几天内无需干预即可自行消退。作者表示，这种治疗耐受性良好。在欧洲临床研究中，安全性是主要终点，报告的注射后立即或迅速发生的注射部位反应 (ISR) 与注射任何填充剂后遇到的反应相似；观察到轻微的肿胀和瘀伤/瘀斑，并在 2 至 4 天内消失。在 2 名受试者中，一例出现轻微副作用，另一例出现瘀斑/水肿，分别持续 15 天和 8 天；2 起不良事件可能与 PCL 填充剂有关：在 18 个月的随访中，90 名受试者中只有一名需要治疗：1 例 NLF 一侧出现皮下结节，注射皮质类固醇后消退。另一例为双侧鼻唇沟出现轻度硬结，自行消失。本研究扩展至对 29 名受试者中研究人群子集进行长达 30 个月的长期安全性评估，结果显示未出现延迟不良事件。总体而言，PCL 填充剂的长期安全性在临床试验中得到证实，并在长达 30 个月（最后一个时间点）的安全性临床研究中得到确认，符合卫生当局评估真皮填充剂长期安全性的建议，可以更好地评估产品和美容程序的后期并发症风险，即使风险很低。4.2. PCL 填充剂的安全性得到其日常临床实践的支持临床研究中观察到的 PCL 填充剂的安全性得到了基于全球长期临床经验的上市后监测 (PMS) 数据的证实。自 2009 年推出以来，全球警戒系统确保了对不良事件的跟踪和报告。对 2009 年至 2017 年 12 月收集的 PMS 数据的分析可以很好地反映其安全性。在此期间，报告了 355 起不良事件，而售出了 600,000 多支注射器：即不良事件发生率为 0.056%，即每 1769 支注射器发生 1 起不良事件。如今，已有 100 万支注射器用于治疗，不良事件发生率同样低。基于 PCL 的产品的不良事件发生率相似。大多数不良事件都很轻微，并不被认为严重到符合警戒报告标准。它们主要包括水肿/肿胀（0.02%）或肿块/结节（0.023%）（图 3）。水肿/肿胀通常为轻度或中度，几天内会自行消退。肿块/结节是由组织受到异常张力引起的，通常似乎是由技术错误引起的（例如，推注量 >0.2 mL，或注射太浅）。表 1 列出了医生应遵循的不同注射方式以避免结节形成。表 1. PCL 填充剂注射方式以避免结节。图 3. 上市后监测 (PMS)-2009-2017 年 12 月（每种类型的不良事件发生率 (%)）。未报告意外不良事件。基于 PCL 的胶原蛋白刺激剂的安全性良好。考虑到关于并发症的已发表数据很少，一份病例报告讨论了一名韩国患者在接受 PCL 填充剂治疗 3 年后出现的晚期反应，但该病例的记录很少。另一例被描述为肉芽肿的病例，即第一例，报告对象在面部治疗 1 年后观察到注射部位出现微小结节，并在治疗 2 年后等待随访；患者拒绝同意治疗并失访；活检发现细菌污染。一项回顾性病例分析考虑了真皮填充剂注射、透明质酸、羟基磷灰石钙后的变色、黄斑样反应，以及一例下眼睑出现 PCL 的病例。这是真皮填充剂的一种非常罕见的反应，眼睑治疗不是 PCL 的指征；不应在眶周区域注射。韩国对 2015 年 4 月至 2018 年 5 月期间接受 PCL 填充剂治疗的 780 名受试者（共 1111 次治疗）进行了一项关于 PCL 填充剂并发症的回顾，这些并发症通过电话采访、患者报告或随访观察收集。结果显示，在这一庞大的患者群体中，该填充剂具有良好的安全性。与任何注射后一样，水肿和淤青是最常见的症状。并发症发生率低，在 3 年的观察期间未发生血管内并发症、结节和/或肉芽肿。综合起来，临床研究结果和日常临床实践中的治疗结果证实，对于寻求美容治疗的人群，注射 PCL 填充剂具有良好的长期疗效、较长的作用时间和良好的长期安全性。结果自然，皮肤质量得到改善。通过预防和治疗建议确保基于 PCL 的胶原蛋白刺激剂的安全性尽管真皮填充剂通常具有良好的安全性，但真皮填充剂可能存在短期和长期并发症的风险，并且使用量增加会增加风险。医生必须注意与患者、产品、环境和程序相关的因素，以避免不良事件。根据近年来在真皮填充剂并发症预防和治疗方面获得的知识和丰富经验，将总体介绍 PCL 填充剂并发症的预防和管理。提供了 PCL 填充剂并发症治疗建议（图 4）。图 4. PCL 填充剂并发症的拟议治疗指南。经许可转载自通讯“专家圆桌会议：预防和治疗并发症：案例研究”。De Melo F、Lin S、Nicolau P（专家小组成员）于 2018 年 10 月 19 日在巴塞罗那举行的世界专家会议 (WEM)。事实上，预防和治疗不良事件对于在安全条件下获得最佳美学效果至关重要。为了预防不良事件，使用基于 PCL 的胶原蛋白刺激剂进行治疗，就像使用其他真皮填充剂一样，必须遵循严格的规则和一般建议，涵盖手术的各个步骤。一组医生在一篇专门的文章中讨论了主要的预防措施，专家评论和专家小组共识报告中还讨论了并发症的预防和管理。预防不良事件是安全的基石，预防涵盖了从术前到术中和术后护理的所有步骤。对于患者，正确的选择是一个关键因素。一份出版物专门关注“影响并发症的患者因素”。术前护理建议从全面评估患者（既往和当前疾病的病史、以前和正在进行的医疗和美容治疗）开始，并了解患者的期望；美容评估有助于制定合适的治疗计划。第一步应该是患者筛查：“选择合适的患者，或者更重要的是，不治疗不合适的患者，是避免使用真皮填充剂出现并发症的第一步，也是至关重要的一步”。关于产品，正确选择至关重要。必须仔细遵循使用说明 (IFU)，其中包括禁忌症。一般来说，使用真皮填充剂时禁忌或需要谨慎的情况已经详细描述。手术室、环境和注射部位应清洁，并在无菌条件下进行治疗，以防止感染。与任何经皮注射一样，感染始终是可能的，即使使用基于 PCL 的胶原蛋白刺激剂的感染率极低。因此，应遵循与可注射材料相关的标准预防措施。此外，PCL 填充剂必须由经过认可和培训的医生注射，这些医生必须非常熟悉产品和注射方式。培训涉及解剖学、产品特性和作用机制（考虑到 PCL 真皮填充剂是一种胶原蛋白刺激剂）、注射技术和实践。应注意多位专家描述的危险区域；在最近的一篇出版物中，作者重点介绍了眉间/眉毛、颞区、口周区、鼻唇沟、鼻子和眶下区，并提出了最大限度提高安全性的技术。使用 PCL 填充剂时，必须避免接触嘴唇、眉间和眶周区（眼睑、眼下黑眼圈、鱼尾纹），就像使用胶原蛋白刺激剂一样。必须在治疗前仔细告知患者程序和风险，并必须签署知情同意书。在开始程序之前，应制定个性化的治疗计划。高质量的前后照片对于评估和效果评估非常重要。在针对基于 PCL 的胶原蛋白刺激剂的建议中，一组专家最近提供了根据区域（上脸、中脸、下脸或手部）的注射方式和技术的详细信息，并描述了注射方法，包括注射量和注射深度以及要使用的设备（套管、针头）。不良事件的预防也取决于术后护理。医生必须告知患者，在最初 24 小时内，他们必须保持面部清洁，避免化妆、暴露在高温（例如桑拿）或极寒天气下、暴露在阳光或灯光下、饮酒以及游泳或洗澡。必须管理不良事件：建议。虽然真皮填充剂的严重不良事件很少见，但医生必须知道如何在发生这些影响时处理它们。许多专家和专家小组已经提供了治疗不良事件的建议，为医生在日常临床实践中应使用的管理指南提供了指导，并最终根据患者的病情和对治疗的反应进行调整。首先，能够识别和定位罪魁祸首产品非常重要。PCL 填充剂最近已通过超声检查确定，其呈现出特定的超声形态，其特征是沉积物显示低回声基质和多个明亮的高回声斑点，并伴有小彗星尾伪影。这样可以将 PCL 填充剂与其他填充剂 (HA)、聚甲基丙烯酸甲酯和羟基磷灰石钙区分开来。一个案例描述了超声引导下刮除 PLLA 填充剂引起的肉芽肿。最近的一篇出版物介绍了在 HAs 注射的情况下出于安全目的使用超声检查。该技术有利于改善诊断、识别注射产品、指导不良事件治疗和跟踪进展。本节首先重点介绍使用 PCL 填充剂时遇到的最常见的轻微副作用（如肿胀/水肿和结节/肿块）的治疗，这些副作用在所有真皮填充剂中都很罕见且常见。然后，根据临床实践和最近关于填充剂的文献，介绍过度矫正和晚期不良事件、炎性结节/肉芽肿的管理。图 4 总结了针对这些副作用管理的拟议治疗指南。肿胀/水肿是对注射或大量注射引起的创伤的正常炎症反应，应在 5 到 7 天内消失。一组医生建议使用抗炎酶进行预防（Wobenzym Vital 2 粒胶囊，每 12 小时一次；菠萝蛋白酶 300 mg/kg，分 3 次服用）；山金车/钩吻 4-5 粒，每 24 小时一次，连续 3-4 天；冷敷（约 5 分钟）和抗炎药物（NSAID 和链激酶/链道酶）用于治疗中度病例。只有当肿胀持续时间较长或非常重要时，才将其视为并发症。治疗持续超过 7 天至 2 周的局部治疗区域持续性水肿，逻辑上应基于口服皮质类固醇。对于基于 PCL 的胶原蛋白刺激剂，可以每天使用 1 mg/kg 的泼尼松，直至水肿消退，从第二周开始，剂量逐渐减少到每天一次 20 或 30 mg（图 4）。对于一般的真皮填充剂来说，长期的颧骨水肿对治疗反应不佳，专家建议预防（选择患者和填充剂、限制填充剂用量、将产品放置深处）。结节不应与肉芽肿混淆；结节是非炎症性的，质地坚硬，局限于注射部位，呈豌豆状，不会增大。结节通常会自行消退。治疗取决于发病时间。建议采取“观望”态度，尤其是当结节不可见时。注射后早期出现的结节/肿块通常与技术错误有关：注射太浅造成组织张力、在重点区域注射大量药物、在疤痕组织内注射或靠近真皮或在真皮内注射。注射后早期结节可用剧烈按摩、注射含或不含利多卡因的生理盐水或皮下切除术治疗。如果按摩无效或发病较晚，则病灶内微注射皮质类固醇（可以使用多种药物）是标准治疗方法。通常需要重复治疗。使用 PCL 填充剂 5 周后出现的结节可以通过病灶内微注射甲基强的松龙或曲安奈德 20mg/mL 最终浓度进行治疗，治疗间隔分别为 2 周和 3 至 4 周，直到结节消失，通常为 3 至 6 周（图 4）。过度矫正与肿胀（非常罕见）相区别，鉴于建议不要用胶原蛋白刺激剂过度矫正，治疗具有相似性，也取决于诊断时间。对于 PCL 填充物，根据其是否在早期至第 10 天出现（注射盐水和按摩）或是否在 10 天内观察到直至第 5 周（局部浸润甲基强的松龙）或第 5 周后出现（作为结节治疗），给予不同的治疗方案。（图 4）炎性结节/肉芽肿是极为罕见但严重的不良事件。重要的是将它们与结节区分开来，并了解可能的病因以及可能的治疗方法。它们是不同病因的继发性迟发性慢性炎症反应，发生在注射后 6 至 24 个月。如果不治疗，它们会持续很长时间。从组织学上看，它们呈现出异物反应的特征，它们会随着时间的推移而增大，在周围组织中呈手指状，并同时影响所有注射部位；它们可能伴有皮肤变色和水肿，而且相当柔软。导致肉芽肿的事件顺序已被很好地描述。本文作者对最近几年发表的一些专家建议的治疗方案进行了列表概述，并在表 2 中提供，显示了方法的相似性，但根据专家和条件有一些调整；它们基于它们对真皮填充剂的应用，一些专用于透明质酸，以及它们在解决这些并发症方面的良好结果。治疗以病灶内注射皮质类固醇（高剂量曲安奈德与利多卡因和 5-氟尿嘧啶 (5-FU) 混合）为基础，可预防复发和皮肤萎缩。口服皮质类固醇通常与复发性肉芽肿有关。由于肉芽肿扩散轮廓，很难完全切除，并且有感染和疤痕的风险，因此手术治疗是最后的手段。注射另一种聚合物基胶原蛋白刺激剂（聚乳酸 - PLLA）后对肉芽肿的治疗通常在拟议的稀释方案之前报告，在美国和欧洲的建议中有详细说明，并遵循类似的方式。据报道，病灶内注射皮质类固醇对由钙羟基磷灰石基胶原蛋白刺激剂引起的结节效果较差。表 2. 治疗真皮填充剂诱发的炎性结节/肉芽肿的建议。尽管 PCL 填充剂与肉芽肿 (发生率为 0.002%) 无关，但提供专家组推荐的治疗信息非常重要，医生可以使用这些信息来处理这种并发症，因为这种并发症对患者来说非常严重。详细描述的治疗 (图 4) 首先是全身治疗，每天使用 1 mg/kg 泼尼松，持续 1 周，同时在病灶内注射微量注射皮质类固醇溶液、甲基泼尼松龙或曲安奈德，最终浓度为 20 mg/mL；可以添加甲氨蝶呤或 5-FU。这可能是一个长达数月的长期治疗，可以根据病情进展停止和重新开始。医生应密切关注并发症治疗的效果。近年来，一种治疗结节/肉芽肿的新技术被开发出来，作为手术前的一种选择：病灶内激光治疗 (ILT) 有助于去除产品；通过在目标区域的不同位置多次局部引入微光激光纤维来治疗该区域。数百例涉及不同类型填充物（尤其是永久性真皮填充物）的病例通过 ILT 治疗。由于 AE 发生率极低，这种应用于 PCL 填充物的技术在极少数治疗病例中显示出益处。PCL 聚合物的物理化学性质（熔点低）应使其对这种技术特别敏感。如果 PCL 填充物出现此类并发症，ILT 似乎是一种有前途的选择。一些专家提出了生物膜在肉芽肿形成中的作用，医生之间对此进行了争论。无论如何，必须排除感染，否则应开始抗生素治疗。已推荐使用抗生素作为治疗的一部分。另请参阅表 2。最后，真皮填充物最严重的即刻反应是血管损伤事件，据报道真皮填充物的发生率极低，但却是毁灭性的。医生必须特别注意这种并发症，并谨慎选择治疗区域、注射量和注射速度。需要对解剖学，尤其是危险区域有很好的了解。医生干预的时间很短；及时发现问题，特别是出现疼痛、皮肤变色，可以立即停止治疗并开始并发症治疗；建议使用封闭敷料下的局部硝酸盐糊剂、大剂量透明质酸酶、口服乙酰水杨酸（阿司匹林）、热敷和大力按摩；次要治疗可能包括高压氧疗法和辅助血管扩张剂，如前列腺素 E1。面部填充剂血管并发症的荟萃分析提供了有趣的最新信息。总之，真皮填充剂引起的并发症很少见，而且大多是轻微的，与注射有关，但医生必须意识到风险，并能够管理和治疗不良事件，尤其是严重的不良事件。很难获得不同填充剂的 PMS 数据，因为它们通常不会公布。如果我们考虑基于临床经验的数年安全数据，最近对 FDA 制造商和用户设备体验数据库 (MAUDE) 的四项分析报告了几种 FDA 批准的真皮填充剂和胶原蛋白刺激剂 (Radiesse、Sculptra) 导致诉讼后的不良事件，这些分析提供了有趣的信息，尽管有限，但关于不良事件的类型和受影响最严重的区域，可作为评估风险的手段。一项涵盖 2014-2016 年期间，显示肿胀和感染最常见，更严重的事件包括血管受损，导致坏死和失明；第二项涵盖 2013 年至 2017 年，显示肿胀、结节和疼痛最常见。最常见的部位是脸颊、嘴唇和 NLF。前额和鼻背注射是导致血管并发症最多的部位，导致坏死和视觉症状。另一项涵盖 1993-2014 年期间，常见的不良反应是肿块、感染、过敏反应、缺血和肿胀；罕见事件包括自身免疫反应、视觉障碍和肿胀。一项为期 10 年（2007-2017 年）的回顾性研究也评估了美容产品的各种并发症。目的是让医生了解可能的不良反应并制定治疗策略。如前所述，许多专家已经发表了针对真皮填充剂并发症的治疗方案和建议。PCL 填充剂的安全性已得到特别研究，显示出良好的安全性。并发症的治疗是医生在面临这种情况时应遵循的指导，他们可以根据患者的病情和对治疗的反应进行调整（图 4）。五、讨论和结论自发现以来，聚合物就占据了非常重要的地位，因为它们具有众多应用，包括组织工程中的生物医学用途。聚己内酯是一种众所周知的聚合物，具有多种特殊而有趣的特性：它具有生物相容性、缓慢生物降解性和生物可吸收性。由于组织工程的发展以及最近 3D 打印在生物医学领域的应用，人们对 PCL 的兴趣日益浓厚，科学家和医生正在研究未来的生物医学应用，其中一些已经应用于严重的病理状况。PCL 应用的一个新领域涉及美学，这是一个越来越受关注的领域，最近推出了用于面部年轻化的 PCL 胶原蛋白刺激剂。它具有双重作用，CMC 凝胶具有即时的丰盈效果，而胶原蛋白的产生和微球的独特支架形成则具有持续的效果。PCL 填充剂的长期疗效和作用时间以及安全性已在 10 多年的全球临床研究和日常临床实践中得到证实。体积恢复、重塑和恢复活力的效果可提供持久的自然效果和皮肤质量改善。不良事件发生率很低，没有报告意外不良事件。重要的是，如果出现罕见的不良事件，有各种治疗方法，并提供专家指南；医生必须在培训过程中了解这些推荐的治疗方法，并准备在实践中使用它们。正在进行研究以优化不良事件治疗，利用与 PCL 相关的物理化学特性。病灶内激光治疗 (ILT) 等是一种有趣的选择，正在进一步研究。对其作用机制的基础研究应该为其与胶原蛋白刺激和 3D 支架形成相关的效果提供新的见解。进一步考虑了机械生物学的重要地位，这将揭示 PCL 填充剂临床效果的各个方面。继续阐明许多医生以及临床研究报告的皮肤质量改善背后的机制也很有趣。正在进行的成纤维细胞和角质形成细胞之间的串扰以及与脂肪细胞的相互作用的研究应该会进一步了解这种影响。胶原蛋白刺激剂在功效、作用时间和安全性方面存在差异，但迄今为止尚未进行标准化临床研究来比较它们。从另一个角度来看，预计大型临床试验将研究 PCL 填充剂在其他美学应用中的效果，包括组合治疗和身体应用，这两者都是美学领域的当前趋势，以优化治疗并实现整体复兴。这些全面的科学和医学信息有助于人们全面了解美容程序和最佳管理。最后，本综述说明了人们对著名聚合物聚己内酯的兴趣，它是一种组织工程材料，除了其在美学领域新扩展领域的关键作用外，还通过使用基于 PCL 的嫩肤填充剂，开辟了新的前景。东莞市富临塑胶原料有限公司供应：PCL聚己内酯聚合物、植入级可吸收聚合物、单丝、复丝邮：li@fulinsujiao.com公司地址：广东省东莞市樟木头镇塑金国际1号楼810